Nioh volgt het verhaal van een blonde samoeraivechter - de zoon van een Japanse heerser en een Westerse vrouw - en zijn avonturen doorheen een 16e eeuws door oorlog verscheurd Japan. Het verhaal van Nioh is losjes gebaseerd op een onafgewerkt script van meester filmmaker Akira Kurosawa.

Zijn achtergrond als een woeste krijger en uitgebreide kennis van het zwaard stelt hem in staat om te overleven in het door demonen geteisterde land van de samoerai. Deze demonen, ook gekend als Yokai, liggen op de loer in de schaduwen om nietsvermoedende slachtoffers in een hinderlaag te lokken. Je zal het eveneens moeten opnemen tegen andere samoerai in bovennatuurlijke zwaardgevechten die zelfs de vaardigheden, het geduld en het strategisch inzicht van de meest geharde samoerai zal testen.